中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组

中国医师协会芳华期健康与医学专科委员会

福棠儿童医学发展揣摸中心

《中国实用儿科杂志》裁剪委员会

执　笔：陈佳佳，曹冰燕，巩纯秀，杜函泽，潘　慧，邱文娟，范　歆，吴　蔚，吴　薇

参与制订的众人名单（按单元称号首字拼音及姓氏拼音章程排序）：安徽医科大学第二附庸病院（刘德云）；北京积水潭病院（万乃君）；长春市儿童病院（刘　静）；成齐市妇儿子童中心病院（程昕然）；重庆医科大学附庸儿童病院（朱　岷）；大连市妇儿子童医疗中心（集团）（常　波）；福建医科大学附庸福州儿童病院（陈瑞敏）；福州省妇幼保健院（郭敬民）；广西医科大学第二附庸病院（范　歆）；广西医科大学第一附庸病院（蓝　丹）；贵阳市妇幼保健院（刘　毓）；哈尔滨医科大学附庸第六病院（崔岚巍）；河北省儿童病院（刘丽君）；河北医科大学第二病院（张会丰）；河南省儿童病院（卫海燕）；河南中医药大学第一附庸病院（郑　宏）；湖南省儿童病院（钟　燕）；华中科技大学同济医学院附庸同济病院（罗小平，吴　薇）；江西省儿童病院（杨　玉，杨　利）；吉林大学第一病院（杜红伟）；吉林大学第二病院（邢　杰）；昆明市儿童病院（陶　娜）；兰州大学第二病院（张红晓）；南京市儿童病院（顾　威）；青岛妇儿子童病院（李　堂）；山东第一医科大学附庸省立病院（山东省立病院）（李桂梅，孙　妍）；上海交通大学医学院附庸儿童病院（李　嫔）；上海交通大学医学院附庸上海儿童医学中心（王秀敏）；上海交通大学医学院附庸新华病院（顾学范，韩连书，邱文娟）；复旦大学附庸儿科病院（罗飞宏，俞　建）；上海交通大学医学院附庸瑞金病院（董治亚）；深圳市儿童病院（苏　喆）；深圳市妇幼保健院（董国庆）；四川大学华西第二病院（吴　瑾，杨　凡）；齐门儿科揣摸所（李　辉，陈晓波）；齐门医科大学附庸北京儿童病院（曹冰燕，陈佳佳，巩纯秀）；苏州大学附庸儿童病院（陈临琪）；天津医科大学总病院（郑荣秀）；西安交通大学第二附庸病院（肖延风）；西安交通大学附庸儿童病院（汪治华）；山西省儿童病院（宋文惠）；武汉市儿童病院（姚　辉）；无锡市儿童病院（徐　旭）；新疆维吾尔自治区儿童病院（郭　红）；浙江大学医学院附庸儿童病院（傅君芬，吴　蔚）；中国医学科学院北京协和病院（杜函泽，潘　慧，朱惠娟）；中国医科大学附庸盛（麻宏伟，辛　颖）；中国东谈主民自若军总病院（何玺玉）；中南大学湘雅二病院（张星星）；

中日友好病院（张知新）；中山大学附庸第一病院（李燕虹）

中国实用儿科杂志  2023 Vol.38（11）：801-813

摘录

　　特发性矮体格（idiopathic short stature，ISS）是一组尚未明确病因、高度异质的导致体格矮小疾病的总称，描摹的是暂时未明原因的体格矮小的景色。ISS为摈斥性会诊，临床大夫需要归并临床病史及查体、实验室查验、影像学查验，并保举进行知情应许下的遗传学检测得到病因。经全面系统地会诊性评估后仍未明确病因的矮小症被归为ISS。ISS的调养应由儿科内分泌专科大夫和患儿家庭共同参与决策，决定调养的决策及疗程。2021年中国国度药品监督解决局批准东谈主助长激素（human growth hormone，hGH）用于调养ISS。建议根据助长反应即身高增长的速率调治调养。促性腺激素开释激素一样物（gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRHa）或芳醇化酶扼制剂或重组胰岛素样助长因子-1（rhIGF-1）连合hGH等调养ISS的循证医学笔据不及，不保举当作老例使用。

枢纽词

　　儿童；特发性矮体格；会诊；调养；众人共鸣通讯作家：巩纯秀，电子信箱：chunxiugong@sina.com；罗小平，电子信箱：xpluo@tjh.tjmu.edu.cn

儿童体格矮小症（short stature，SS）是一种受遗传、表不雅遗传和环境等多种成分调控的疾病［1］。60%～80%体格矮赤子童的病因无法明确，被归为特发性矮体格（idiopathic short stature，ISS）［2-4］。

ISS的界说、会诊评估措施及调养一直是被关爱和被考虑的热门。2008年国际助长激素揣摸学会、Lawson Wilkins儿科内分泌学会及欧洲儿科内分泌学会连合发布了ISS会诊和调养的共鸣声明［5］。现在我国尚无ISS诊疗共鸣或指南。2013年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《基因重组东谈主助长激素儿科临床范例利用的建议》［6］中说起了我国ISS使用重组东谈主助长激素的调养决策。比年来，跟着遗传学检测技艺的发展和临床大夫对调控助长发育关系机制的长远领略，25%～40%曾被会诊为ISS的患儿得到了明确会诊［7］。跟着精确医学及诊治个体化的鼓动，国表里好多众人提倡了重新念念考ISS诊治进程的建议［8］。

为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中国医师协会芳华期健康与医学专科委员会、福棠儿童医学发展揣摸中心和《中国实用儿科杂志》裁剪委员会组织众人，按照临床众人共鸣的制订措施与武艺，经反复考虑和论证而撰写本共鸣。

1　制订措施

以“idiopathic short stature”、“short stature”、“特发性矮体格”和“体格矮小症”等检索词于2022年10月在PubMed、万方数据库和中国知网等数据库进行了全面的文件检索，并于2023年4月进行了检索更新。本使命组由9名中枢成员握管，40名众人对共鸣的枢纽性问题通搅扰卷进行投票，根据收到的投票比例达成共鸣：26%～<50%为 ；50%～<75%为 ；≥75%为 。临了邀请65名儿科内分泌众人共同考虑审核。

2　ISS的界说2.1　ISS会诊称号的由来　“ISS”一词于20世纪70年代初次被提倡［9］，用于描摹体格矮小、非助长激素短缺症的儿童［10］。1979年东谈主助长激素（human growth hormone，hGH）工业化量产后，ISS东谈主群被纳入hGH调养的揣摸鸿沟［11-12］。1983年12月好意思国国立卫生揣摸院招供了“ISS”的会诊［13］。自此ISS被用作国际儿科内分泌疾病分类中的会诊类别。

“特发性”指病因不解，是一种暂时性景色［14］。特发性矮体格描摹的是暂时未明原因的体格矮小的景色。跟着检测技艺阻挡发展跳动而且在临床上庸俗利用，越来越多的也曾被会诊为ISS的疾病病因得以明确，被迟缓移出ISS，故“ISS”患儿的比例将越来越少。

2.2　ISS的界说　ISS是一组尚未明确病因，高度异质的矮小疾病的统称，指身上下于同庚级、性别和种族的平均身高2个圭臬差（standard deviation，SD）或低于第3百分位数（P3，-1.88 SD）者，且出身身长、体重及体格比例均平常，未发现全身性、内分泌、养分、染色体相当或基因变异笔据的矮赤子童（截至： 81.08%）。ISS包括病因尚未明确的家眷性体格矮小（familial short stature，FSS）和体质性助长发育蔓延（constitutional delay of growth and puberty，CDGP）。

ISS会诊范例是摈斥性进行，要摈斥原发性助长报复（如遗传性空洞征）和继发性助长报复，包括与环境、激素，养分和（或）全身器质性疾病相关的多种疾病［2］。

3　ISS的会诊

对体格矮小患儿的详备评估应包括准确的病史、圭臬化的体格查验、老例和特定的实验室查验、影像学查验和遗传学检测。儿童体格矮小症的病因复杂，明确病因及发病机制历久是挑战，众人投票意见见表1。

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具有以下任何特征的矮赤子童须进行病理原因的评估：身高圭臬差积分（height standard deviation score，Ht SDS）< -2.0或-1.88，或昭彰偏离家眷身高布景，或Ht SDS显耀着落（> 1.0 SD /年）或助长速率在<2岁儿童中<7.0 cm/年，2～<4岁儿童<5.5 cm/年，4～<6 岁儿童<5.0 cm/年，6岁至芳华期前儿童<4.0 cm/年，芳华期儿童<6.0 cm/年［15］。准确测量并按时监测儿童身高很是要害，3岁以下儿童应伏卧位测量身长，3岁以上儿童立位测量身高。两次测量至少间隔3～6个月，最佳间隔6～12个月才能准确地详情助长速率。使用同种族东谈主群的圭臬化助长弧线评估也十分要害，本共鸣建议使用《中国0～18岁儿童、青少年身高、体重的圭臬化助长弧线表》［16］。绘图身高弧线以及父母的身高有助于详情基于家眷遗传布景的展望助长格式，评估患儿身高景色是否位于遗传靶身高（target height，TH）鸿沟。TH的计较常用Tanner法：女童TH（cm）=［（父身高 母身高-13）/2］cm或男童TH（cm）=［（父身高 母身高 13）/2］cm。当儿童Ht SDS < TH SDS-1.6时，即女童Ht SDS<（TH-160.6）/5.4−1.6；男童Ht SDS<（TH-172.7）/6.0-1.6时考虑为偏离家眷遗传布景的体格矮小。另外，还需要根据儿童芳华期发育的景色评估其身高景色。

3.1    临床评估    临床大夫的专科教学及辩别会诊武艺对于明确病因很是要害。临床评估（病史和查体）、提拔查验（老例的、内分泌激素和影像学查验）和遗传学检测评估具有同等要害的作用并应空洞评估判断。病史集聚引出患儿准确的助长格式、发育轨迹和全身系统性症状，集聚母孕情况和家眷谱系等很是要害，同期还应小心评估患儿和父母对身高的倡导以及关爱进程。具体临床评估进程见图1。

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3.2    提拔查验    对于不解原因的体格矮赤子童，应进行老例的血液查验，见表2［8，17］，以摈斥非内分泌原因，举例贫血、肝功能相当、慢性肾功能零落、养分不良、厌食症、酸碱失衡、电解质繁芜和骨代谢相当等。若患儿伴有慢性泻肚、腹胀、水肿、体重松开等临床发挥，还应检测抗组织转谷氨酰胺酶IgA和总IgA，以摈斥乳糜泻的可能［8］。

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内分泌系统疾病，举例甲状腺功能减退或助长激素短缺症（growth hormone deficiency，GHD）等必须以外后才能会诊为ISS。评估GH-胰岛素样助长因子（IGF）s轴的情况，与GHD辩别是会诊ISS必要的武艺，但并非扫数矮小患儿齐需要进行助长激素引发历练（growth hormone stimulation test，GST）。为以外祸儿GH-IGFs轴相当，领先检测患儿血清IGF-1水平，见图1。若IGF-1水平高于均值，则GHD可能性低，可进一步排查是否允洽ISS的会诊。若IGF-1水平裁汰，应行GST和（或）垂体磁共振成像（MRI）。若GST中GH峰值平常或昭彰升高，需行IGF-1生成历练，以以外GH不解锐；若GH峰值<7 μg/L和（或）MRI相当，归并相应临床发挥考虑为GHD。但应小心，肥壮一般IGF-1偏高而GH峰值减低。建议将IGF-1检测截至与具有可靠参考数据的、与年级性别匹配的儿科参考鸿沟进行比较。不同国度对行GST的条目有所各异：德国、英国、丹麦等要求IGF-1低于-2SD才能进行GST；好意思国对IGF-1无特定要求，以为IGF-1归并GST可更灵验评估GHD。我国现在虽莫得明确要求IGF-1必须低于-2SD才进行GST，但大齐众人以为IGF-1水平减低再作念GST，以减少无谓要的GST而置患儿于危机之中［15］。

对于3岁以下儿童的GHD会诊，胰岛素样助长因子归并卵白（IGFBP-3）水平较低被以为是比IGF-1更可靠的生物象征物［15］。IGFBP-3和IGF-1同期检测天然不错提升会诊GHD的准确性，但也可能受到其他成分的干扰，导致二者均裁汰的情况出现，如：历久养分不良、GH不解锐（包括GHR、STAT5B和IGFALS的遗传劣势）［18-19］。低IGF-1伴有平常或升高的IGFBP-3辅导可能存在IGF-1的遗传劣势［20］。因此，解读化验截至需要空洞临床信息。

骨龄检测对于<2岁者，评估真谛不大，不保举老例查验。但是对疑有骨骼发育不良的患儿应行骨骼影像学查验，如体格比例相当或身高昭彰偏离家眷布景的患儿。头颅或垂体核共振成像查验可酌情在聘用调养前完善。

3.3    遗传学检测    染色体相当、骨骺助长板的软骨内骨化相当、GH-IGF-1轴在内的内分泌激素及信号通路、旁分泌因子、细胞外基质、细胞内信号通路、细胞基本生理过程的基因劣势及踪影基因相当等均会导致矮小［21-26］，具体见表3。检测措施包括：染色体核型分析、一代测序（Sanger测序）、染色体微阵列（chromosomal microarrays，CMA）和二代测序（next-generation sequencing，NGS），必要时外显子组测序（exome sequencing，ES）［15，21-22］。

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遗传学检测不错招引hGH调养、展望hGH的调养反应、随同疾病的监测、预后判断以赶早期识别hGH调养的禁忌证（容易导致肿瘤发生的DNA成立劣势疾病和染色体断裂空洞征［23］），也为遗传参谋作念基础，以及将来的精确调养和药物的使用提供药物基因组学依据［15］。3.3.1    矮小关系遗传学检测的适用东谈主群    在法律监护东谈主知情应许下建议具有以下临床特征的矮小患儿进行遗传学检测，但疑似CDGP或预期成东谈主身高平常者可暂不进行［15，27-28］，根据家长的需求不错考虑遗传检测问题。临床特征包括：（1）严重矮小（身高<-3.0 SD）或低于靶身高3 SD；（2）非匀称性矮小和（或）骨骼发育不良；（3）考虑ISS患儿的相当分析鸿沟宜涵盖SGA未完毕助长追逐者的病因分析；（4）可疑空洞征性矮小，如伴有零散神态、乖张体征、小头或才能发育过时等；（5）家眷性矮小或母亲有反复不良孕产史。对于身上下于-2SD，但不及-3SD的情况，应与家长考虑遗传检测的益处，尊重家庭的聘用。

3.3.2    ISS遗传学检测评估的进程    现在国内尚短缺ISS遗传学检测评估进程的共鸣，归并中国遗传学检测临床现实教授和国表里揣摸［4，6，27-29］，本共鸣建议按以下进程进行ISS基因检测的评估，见图2。

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我国遗传学检测相对可及性高，故本共鸣保举：会诊ISS前，应得到知情应许进行遗传检测，以进一步摈斥遗传检测可得到的病因。若无法得到遗传检测的知情应许，可暂时会诊ISS，同期对因此而蔓延的精确会诊和特异性调养或调养遵循的参谋不具备解答条目。另外，即使得到了遗传学截至，依然需要害密归并临床骨子领会，卓越当检测出的变异为荒废或未报谈变异时，需遗传学众人共同考虑［15］。

4　ISS的调养ISS患儿调养的主要场地是达到遗传靶身高鸿沟或儿童期达到平常身高鸿沟。调养应与患儿和家长共同决策并在儿科内分泌科专科大夫的监管下动态评估阻挡调治。若是对调养的身高增长反应较差，或者达到可选择的身高或患儿断绝调养时需要住手调养众人建议截至见表4。

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4.1    hGH调养    自1985年10月，hGH在好意思国批准用于调养GHD儿童后开启了hGH上市后的国度合营身高增长揣摸（National Cooperative Growth Study，NCGS），ISS患儿也被列为揣摸对象［30］。短期的临床历练截至阐发了与劝慰剂调养的对照组比拟，hGH调养ISS的遵循精采［31］。2003年，基于平正的理念FDA批准了ISS当作hGH调养的指征［32］，但强调了是允洽Ht SDS<-2.25、无潜在疾病或助长激素短缺和展望成东谈主身高过矮的患儿。但是，欧洲药品解决局（European Medicine Agency，EMA）出于“好意思容原因”让“健康矮小”的儿童进行历久药物调养的费神一直反对hGH用于ISS妥当证的上市许可［7］。我国国度药品监督解决局（Center for Drug Evaluation，CDE）于2021年批准ISS为hGH调养的妥当证。本共鸣保举hGH调养允洽ISS会诊，Ht SDS<-2.0的患儿。调养决策需要在评估患儿的身样式况以及与家长考虑风险和获益后根据具体情况作出决定。需呈报患儿及家长对身高增长的盼望可能与调养结局和经济挥霍不符，也需要呈报家长ISS并非必须调养。4.1.1    hGH运行调养的时刻和剂量保举    肇始调养的年级为3～4岁。基于ISS患儿对助长激素的明锐性可能受损，hGH的保举剂量高于GHD使用剂量：逐日打针的hGH肇始剂量45 μg/（kg·d）即0.15 U/（kg·d）。调养中一般使用最小灵验剂量，调治hGH调养剂量的主要参数是助长反应，即身高增长的速率（每6～12个月身高SDS的变化）。可调治至hGH说明书的最大剂量，达每周0.47 mg/kg即0.20 U/（kg·d）。现在多种长效助长激素（long-acting growth hormone，LAGH）制剂处于不同的拓荒阶段。具体的调养剂量、疗程过甚不同制剂的灵验性和安全性尚待揣摸。当Ht SDS增长在每年0.3～0.5 SD以上，或助长速率SDS>1，或助长速率较调养前每年增多3 cm以上，以为第1年调养灵验。当助长反应不睬想，且以外以下原因时：如驯从性差、甲状腺功能减退、药物存储及打针问题或怀疑其他疾病或空洞征需要重新扫视会诊等，可增多hGH剂量。不建议根据高的IGF-1（>2SD）水平减少hGH剂量以达到平常鸿沟内的IGF-1 水平，应该归并患儿个体化的助长反应策画来调治剂量。一些基于IGF-1水平给以不同剂量的hGH调养的历练标明不错优化ISS的调养［33-34］。但因ISS的IGF-1水平络续为 1 SDS 或更高，在某些以部分IGF-1不解锐为特征的情况下，可能需要高于 2 SDS的IGF-1水平才能得到灵验的助长反应［35］。儿童中IGF-1水平的上限尚未被讲解与hGH调养关系的安全问题相关［36］，还需要更多历久数据撑握。4.1.2    hGH调养中的监测    监测每3～6个月Ht SDS和助长速率的变化，以评估hGH调养的灵验性。ISS患儿群体的异质性强，不同的揣摸对hGH疗效很难达成一致论断。调养时需强调hGH调养遵循的有限性和个体各异［37］。现在揣摸以为，调养运行时的身高、调养第1年的身高增长速率、调养运行时的年级和父母中位身高不错解释调养遵循变异的64%［38］。若是经过6～12个月调养后Ht SDS的改善欠安，莫得达到饱和的身高增长，则应试虑调治剂量或者住手hGH调养。第一年身高增长可能有助于展望历久对hGH疗效反应。同期应监测患儿的情绪和生计质地的变化，实时发现hGH调养给患儿带来的有意或者不利的影响，若产生不利影响，则重新考虑hGH的调养。异日的揣摸需要考虑对ISS进行更精确的分层，从而提供不同类型的ISS调养遵循的笔据。调养中监测发现IGF-1水平低可能与驯从性差、剂量不够或存在影响助长激素调养反应的其他疾病相关，而助长反应差且握续高IGF-1水平可能反应了一定进程的IGF-1不解锐。安全性监测很是要害。每次随访均应商榷和纪录关系不良反应。hGH调养总体不良反应的发生率低于3%。现在的揣摸报谈hGH不会增多莫得癌症关系危机成分儿童的恶性肿瘤发生率，历久的hGH调养后癌症、心脑血管风险及总体死字率还需进一步探问揣摸。总体来说hGH调养安全性较好［39-43］，对于风险问题在患儿及家长充分知情的应许下进行密切随访历久监测。4.1.3    hGH调养的疗程    调养的疗程需要个体化，如使用较大剂量调养1～2年后助长的反应仍不睬想，应停用GH调养考虑其他调养。根据既往揣摸报谈，ISS患儿hGH调养平均4～7年后，成年毕生高增多的均值为3.5～7.5 cm［39-40］，好像每调养1年毕生高增多1 cm。为改善成年身高，建议至少调养2年。最终住手调养的时机取决于患儿及家长对身高的盼望值，络续调养的获益与风险的再评估，或者其他原因聘用住手调养。调养疗程不错为达到同龄儿的平常身高鸿沟时住手调养，也不错调养至成年毕生高。若是年身高增长速率小于2 cm，需要住手hGH调养。4.2    促性腺激素    开释激素一样物（GnRHa）连合hGH的表面依据为减缓骨锻练和芳华期进展，从而延长助长和调养时刻［44］。关联词现在短缺成东谈主毕生高的数据，连合调养总体疗效尚不愿定［44-52］。现存的揣摸还标明连合调养的患儿中发现全身骨密度裁汰，骨折发生率升高［53］。因此不建议GnRHa和hGH老例连合调养ISS儿童［45］。4.3    其他调养    芳醇化酶扼制剂（aromatase inhibitor，AI）连合hGH［54-57］，重组胰岛素样助长因子-1（rhIGF-1）连合hGH［58］，中草药［59-62］，助长贴等促助长调养，尚无充分的揣摸讲解其遵循，且说明书无妥当证，现在均不当作保举。短期使用类睾酮已被讲解不错灵验地促进CDGP的男童参加芳华期，而不会对成年身高产生影响。因此，雄激素调养被以为是芳华期发育蔓延男童的调养聘用之一［63］。卵白同化类固醇制剂，海外多用氧雄龙（oxandrolone），其雄激素作用比睾酮小，并不会升沉为雌激素。可能不错增多助长迟缓儿童的身高速率，而不会影响他们成年后的身高［64］。国内已有制剂司坦唑醇，妥当证的聘用个体化，需严慎。

总而言之，ISS的界说、会诊和调养在临床现实中很是要害。遗传学检测的发展和利用为儿童体格矮小症明确了更多的病因。病因明确对矮赤子童调养预后揣摸提供了信息。但是，大夫的临床判断不行被替代。为方便儿科大夫在临床快速简短的计较儿童身高圭臬差积分和选用基因检测措施，特将0～18岁儿童青少年身高均值、圭臬差数值表和常用的基因检测措施及检测鸿沟列表，具体见表5、表6。

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全面评估，寻找病因，后来仍为ISS者，调养需与患儿及家长共同考虑调养决策。现在hGH调养一经主要的措施，其他的调养措施不保举，ISS患儿调养中应确保安全为先，无效则即使断绝，幸免无真谛的药物露馅。

参考文件 (略)

（2023-06-24收稿）

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